Výzkum a vývoj v SVP režimu

Zahrnuje vývoj analytických metod, degradační studie, identifikaci neznámých nečistot, extrahovatelných a vyluhovatelných látek. Kvalifikace metod je popsána zde.

 

Vývoj analytických metod

Proces vývoje metody je založen na plánovaném přístupu, přičemž první fáze se sestává ze specifikace cílů projektu, rešerše literatury, vědeckého vyhodnocení známých dat, přípravy plánu experimentu a shromáždění všech požadovaných materiálů. Experimenty jsou prováděny systematickým způsobem s cílem poskytnout robustní analytickou metodu a získat rozsáhlou podporu pro celý životní cyklus vyvíjené metody.

Předvalidační experimenty, včetně testování klíčových parametrů validace (přesnost, správnost…), jsou navrženy a prováděny s cílem určit výkonnostní parametry metody, odhalit možná slabá místa metody a zajistit hladký průběh následné validace.

Komplexní vývojový report obsahuje všechna relevantní data a včetně podrobné diskuse o výsledcích.

Pro vývoj HPLC metod používáme dedikovaný HPLC přístroj Agilent 1260 Infinity vybavený přepínacím ventilem až pro 12 mobilních fází, přepínacím ventilem kolony, DAD a FL detektorem. Lze použít různé (U)HPLC systémy (Agilent 1100, 1200, 1260, 1290, Waters Alliance 2695, Waters ACQUITY UPLC H-Class System) a různé konfigurace vybavené různými detektory (VWD, DAD, FLD, RI, CAD, MS). 

Náš výzkum a vývoj má řadu různých kolon věnovaných vývoji projektů pro separaci nejnáročnějších komplexních směsí.

Proces vývoje analytických metod sleduje moderní trendy farmaceutické analýzy v souladu s konceptem plánovaného řízení kvality (quality-by-design).

Kvalifikace metod je popsána zde.

 

Degradační studie

Studie nucené degradace (FDS) hrají důležitou roli při hodnocení stabilitní indikační schopnosti analytických metod, zkoumání degradačních drah aktivních látek nebo hodnocení citlivosti chemických látek na různé podmínky. V FDS prochází zkoumaná látka různými fyzikálně-chemickými procesy (vlivem tepla, světla, vlhkosti, oxidace, přítomností kyselého/zásaditého prostředí atd.) za účelem degradace předem definované frakce látky.

V závislosti na cíli FDS je připraven experimentální plán, který definuje použité degradační podmínky a analytické metody použité pro následnou analýzu degradovaných vzorků. Poté se podle plánu provede série FDS experimentů a získané vzorky se analyzují.

 Výsledky studie FDS jsou shrnuty ve zprávě.

 

Identifikace neznámých nečistot

Náš R&D poskytuje služby spojené s identifikací neznámých nečistot ve farmaceutických materiálech. Projekt obvykle vyžaduje použití několika analytických technik. Výběr závisí na složitosti projektu a chemické struktuře mateřské molekuly.

 S využitím poznatků o studované účinné látce je provedeno zkoumání degradačních drah pomocí přístupu nucené degradace za účelem odhalení podmínek podporujících výskyt neznámé nečistoty a stanovení optimálních degradačních postupů pro přípravu obohaceného materiálu použitého pro izolaci neznámé nečistoty semipreparativní separace.

Stanovení struktury neznámé nečistoty je založeno na výsledcích různých analytických technik

• hmotnostní spektrometrie,
• NMR,
• UV-VIS,
• chromatografické chování

Získaná data jsou kombinována za účelem získání jednoznačného přiřazení struktury neznámé nečistoty.

Jsme také schopni poskytnout referenční standardní materiál nečistoty přípravou dostatečného množství nečistoty s následnou úplnou charakterizací materiálu pro stanovení identity a čistoty připraveného referenčního standardu.

Vůbec první servisní produkt společnosti Eurofins BioPharma Product Testing Czech Republic s.r.o. – „Deep-inside Internal cross-reactions studies“ probíhající ve farmacii a finálních lékových formách včetně objasnění mechanismu molekulárních změn, identifikace neznámých nečistot a dokonce přípravy odpovídajícího referenčního standardu s MS/MS a NMR identifikací.

 

Extrahovatelné a vyluhovatelné látky (Extractables & leachable)

Extrahovatelné látky

Chemické sloučeniny, které migrují z jakéhokoli materiálu přicházejícího do styku s produktem (včetně elastomeru, plastu, skla, nerezové oceli nebo součástí nátěru), když jsou vystaveny vhodnému rozpouštědlu za přehnaných podmínek času a teploty.

Vyuhovatelné látky

Chemické sloučeniny, typicky podskupina extrahovatelných látek, které migrují do lékové formulace z jakéhokoli materiálu, který přichází do styku s produktem (včetně elastomeru, plastu, skla, nerezové oceli nebo potahových složek v důsledku přímého kontaktu za normálních podmínek procesu nebo zrychleného skladování) a které se pravděpodobně nacházejí v konečném lékovém produktu.

Kontakt produktu

Kontakt produktu je definován jako kontakt s jakoukoli kapalinou, která má potenciál být součástí konečného produktu. Zahrnuje veškerý kontakt s kapalinou pro výchozí materiály a meziprodukty procesu. Může také zahrnovat materiály, které přicházejí do styku s plyny nebo pevnými látkami, v závislosti na použitých chemických interakcích. Je však důležité poznamenat, že ne všechny materiály musí být v přímém kontaktu s lékem, aby vyvolaly obavy. Některé extrahovatelné a vyluhovatelné látky mohou migrovat přes vrstvu přímého kontaktu. (Příkladem může být sáček s více vrstvami, které obsahují různé materiály. Extrahovatelné a vyluhovatelné látky z vnějších vrstev mohou migrovat do farmaceutické formulace. Podobně mohou vrstvami sáčku migrovat lepidla a inkousty ze štítků.)

Extrahovatelné a vyluhovatelné studie (E&L)

Cílem extrahovatelné studie je identifikovat co nejvíce sloučenin, které mají potenciál stát se vyluhovatelnými. Pozitivní výsledek je takový, kdy je seznam extrahovatelných látek z materiálu značný. I když se neočekává, že mnoho z těchto extrahovatelných látek se skutečně vyluhuje do léčivého produktu na detekovatelné úrovni, profil extrahovatelných materiálů poskytuje kritické informace ve snaze o komplexní test vyluhovatelných látek. Je však důležité poznamenat, že ne všechny vyluhovatelné látky lze během průzkumu vytěžitelných látek nalézt (viz obrázek 1). Například složky lékové formulace nebo pufry mohou interagovat s polymerem nebo jeho přísadami za vzniku nového „vyluhovatelného“ znečištění, které nebylo dříve identifikováno během analýzy extrahovatelných látek.

Extrahovatelné versus vyluhovatelné

Pro studie E&L se používá mnoho analytických technik, protože žádná jediná analytická technika je nedokáže všechny detekovat. Techniky typicky používané v Eurofins BioPharma Product Testing Czech Republic s.r.o.:

• Plynová chromatografie s hmotnostní spektrometrií (GC-MS)
• Hmotnostní spektrometrie s kapalinovou chromatografií (LC-MS)
• Vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC)
• pH
• Vodivost
• Celkový organický uhlík (TOC)
• Atomová absorpční spektroskopie (AAS)
• Iontová chromatografie (IC)

Kontakty